Глава двадцать первая “Прививать или не прививать”

— ВЕРНУТЬСЯ В ОГЛАВЛЕНИЕ —   

                  Глава 21

                  Туберкулез

Великая трагедия науки – убийство прекрасной гипотезы уродливым фактом.

Томас Хаксли

Миллиарды людей были привиты БЦЖ с 1921 года – больше, чем любой другой вакциной. Тем не менее БЦЖ является не менее спорной, чем любая другая вакцина. Ее эффективность обсуждается до сих пор и оценивается в различных испытаниях от 0 до 80 %.

Хотя БЦЖ считаются одними из самых безопасных вакцин, истинная статистика таких поствакцинальных осложнений, как БЦЖ-ит (лимфаденит) и БЦЖ-остеомиелит, неизвестна {1}. В обзоре БЦЖ, опубликованном в 2002 году, сообщается, что туберкулез вызывается бактерией Mycobacterium tuberculosis, но в вакцине содержится Mycobacterium bovis, которая вызывает туберкулез у коров.

Это потому, что Кальметт и Герен, именем которых названа вакцина, разрабатывали ее изначально для крупного рогатого скота, а не для людей.

Кальметт добавил в культуру бактерий желчь, чтобы они не слипались, и заметил, что через несколько месяцев бактерия стала менее вирулентной для морских свинок. Он продолжал ослаблять бактерию в присутствии желчи в течение 13 лет, меняя питательную среду каждые 2 недели.

Начиная с 1921 года БЦЖ начали делать также людям. В те времена бактерии невозможно было сохранить, не убивая, и их продолжали ослаблять по той же схеме и дальше вплоть до 1961 года, меняя субстрат каждые 2 недели.

С 1924 года БЦЖ начали распространять в лаборатории других стран, которые продолжали ослаблять бактерии с той же целью – предотвратить возвращение вирулентности, сохраняя действенность. Так в разных странах образовались дочерние штаммы БЦЖ, которые называются по месту лаборатории (БЦЖ Россия, Токио и т. д.).

В настоящее время штаммы БЦЖ приготавливаются из лиофилизированных (высушенных методом заморозки) запасов бактерии, которые ресуспендируют (добавляют обратно воду) перед вакцинацией. В большинстве вакцин 90–95 % бактерий мертвые, но в штамме БЦЖ Токио 25 % бактерий – живые. Важность пропорции живых бактерий в вакцине еще не изучалась. Например, компенсируют ли мертвые бактерии живых? Наука еще не знает ответа на этот вопрос.

То, что важно для ослабленной вакцины, – это наличие антигенов при отсутствии вирулентности. Но известно, что определенные штаммы БЦЖ потеряли антигены по сравнению с первоначальной бактерией. В эксперименте в Чехословакии поменяли штамм БЦЖ-Прага на БЦЖ-Россия. Частота диссеминированного туберкулеза, включая БЦЖ-остеит вследствие вакцинации, была выше у российского штамма.

В 1970-х годах была эпидемия БЦЖ-остеита в Швеции и в Финляндии, после чего Финляндия перешла на другой штамм, а Швеция отменила вакцинацию.

Изменились ли штаммы БЦЖ за это время? Безусловно. Важно ли это? Смотря кого спрашивать. Бактериолог будет удивлен, если БЦЖ значительно не изменилась за полвека выращивания в лаборатории. Для чиновника, планирующего вакцинировать миллионы младенцев, требуется больше информации. Существует ли самый эффективный штамм БЦЖ? Или самый безопасный? Различаются ли они? Ответы на эти вопросы, к сожалению, пока неизвестны. Автор пишет, что независимо от того, будет ли в будущем использоваться определенный штамм БЦЖ, его генетически измененная версия или совершенно новая вакцина, будем надеяться, что производители станут проводить клинические испытания вакцины, чтобы мы снова не остались с неопределенностью вакцинации миллионов младенцев каждый год без четкого понимания ее рисков и преимуществ {1}.

В обзоре 2011 года, опубликованном в журнале Lancet, сообщается, что 4 миллиарда людей были привиты БЦЖ с 1921 года. Более 90 % детей получают эту вакцину сегодня, однако это не особо повлияло на пандемию туберкулеза. Количество новых случаев сегодня выше, чем в любое другое время в истории.

Хотя вакцина эффективна против туберкулезного менингита и милиарного туберкулеза, ее действие ослабевает в течение десятилетия. Туберкулез остается болезнью бедности, которая неразрывно связана с перенаселенностью и недоеданием. Авторы заключают, что наше фундаментальное понимание патогенеза этого заболевания неадекватно. Несмотря на значительный прогресс в борьбе с туберкулезом во всем мире, неясно, почему заболеваемость туберкулезом снижается менее чем на 1 % в год {2}.

Авторы статьи 2017 года, анализируя исследования БЦЖ последних 20 лет, пишут, что эффективность БЦЖ очень зависит от географического положения и мы очень плохо понимаем, почему она защищает, когда защищает, или почему не защищает, когда не защищает. До сих пор не идентифицированы маркеры защиты после БЦЖ. (То есть если после других прививок можно проверить наличие антител, то после БЦЖ никак невозможно установить, дала вакцина какой-то эффект или нет.) Бактерии БЦЖ находят в месте укола через месяц после прививки, но неизвестно, сколько времени они выживают. Известны случаи долгосрочного выживания, например у ВИЧ-инфицированного, у которого начался диссеминированный туберкулез БЦЖ-штамма через 30 лет после прививки {3}.

ВОЗ оценивает, что треть населения в мире заражены туберкулезной бактерией, но лишь 10 % из них, те, у кого снижен иммунитет, заболеют туберкулезом.

До появления антибиотиков туберкулез лечили в санаториях улучшением питания, гигиеной и отдыхом, что привело еще в XIX столетии к снижению смертности. В 1940-х годах появились антибиотики, а вместе с ними и устойчивые к ним штаммы. В Перу заболеваемость туберкулезом снижается на 3,7 % в год, но заболеваемость устойчивыми к антибиотикам штаммами растет на 4,5 % в год. В Беларуси 35 % новых случаев и 76 % повторных случаев устойчивы к антибиотикам. Авторы опубликованного в 2014 году исследования проанализировали смертность от туберкулеза в нескольких странах и заключили, что в Швейцарии, Англии и Нью-Йорке смертность снизилась на 80–90 % до появления антибиотиков, которые практически не повлияли на ее дальнейшее снижение. В Бразилии и Японии антибиотики дали больший эффект.

В Сьерра-Леоне смертность от туберкулеза за 20 лет выросла в 3 раза, несмотря на наличие антибиотиков, которые не работают. Резкое увеличение смертности наблюдалось и в Японии в конце XIX – начале XX века, во времена индустриализации, и, скорее всего, в развитых странах тоже, до начала ведения статистики {4}.

В 1929 году в городе Любек в Германии произошел инцидент, который назвали «Любекская трагедия». 251 младенец получил 3 дозы БЦЖ орально, после чего 90 % заболели туберкулезом, и 72 из них умерли. Впоследствии выяснилось, что в вакцину по ошибке добавили вирулентные бактерии. Авторы опубликованного в 2016 году исследования заключают из этого инцидента три урока. Во-первых, несмотря на высокую смертность (29 %), большинство младенцев выздоровели, из чего следует, что у людей есть врожденный иммунитет к бактериям туберкулеза (антибиотиков в то время еще не было). Во-вторых, те, кто получил низкую дозу бактерий, справились с заболеванием лучше тех, кто получил высокую дозу, из чего следует, что врожденный иммунитет зависит от дозы бактерий. В-третьих, 2 младенца, которые получили низкую дозу, тем не менее очень быстро умерли от туберкулеза. Из чего следует, что некоторые дети, вероятно, генетически предрасположены к заболеванию {5}.

Из западноевропейских стран только в Ирландии БЦЖ все еще официально входит в национальный календарь прививок. Однако фактически запасы вакцины закончились еще в 2015 году, и с тех пор БЦЖ и в Ирландии не используется.

Факторы риска

Активное и пассивное курение ассоциировано с двойным риском туберкулеза {6}. У курящих в прошлом и настоящем повышен риск заражения, риск осложнений и риск смерти от туберкулеза {7}.

У людей с пониженным весом риск туберкулеза в 12 раз выше по сравнению с людьми с нормальным весом. У людей с избыточным весом риск туберкулеза в 3 раза ниже, а у страдающих ожирением – в 5 раз ниже. В 1950-х было установлено, что люди с пониженным уровнем витаминов А и С заболевали туберкулезом чаще, а добавка витаминов и минералов снижала заболеваемость в семьях больных. С тех пор не проводилось адекватных исследований влияния нутриентов на риск туберкулеза {8}.

Связь диабета и туберкулеза заметил еще Авиценна, и сегодня мы ее заново открываем {9}. Диабетики болеют туберкулезом в 3 раза чаще, зараженные ВИЧ – в 20 раз чаще {2}. Риск туберкулеза повышают также иммунодепрессивные препараты, такие как кортикостероиды. Связь препаратов для лечения ревматологических расстройств с туберкулезом является в настоящее время проблемой в развитых странах. Согласно CDC, другими факторами риска заболевания являются алкоголизм, употребление наркотиков, бездомность и тюрьма.

Эффективность

Согласно опубликованному в 2014 году систематическому обзору, клиническая эффективность БЦЖ для младенцев составляет 59 %. Чем дальше от экватора, тем вакцина эффективнее. Эффективность от туберкулезного менингита и диссеминированной формы туберкулеза составляет 90 %. В более старшем возрасте вакцина менее эффективна {10}.

Самое крупное рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое исследование эффективности БЦЖ было проведено в южной Индии. В нем участвовали 280 000 человек, за которыми наблюдали в течение 15 лет. Были протестированы 2 штамма БЦЖ, каждый из них в низкой и высокой дозе. Эффективность вакцины была нулевой. В первые годы после начала исследования привитые заболевали туберкулезом чаще непривитых. Затем, в период 5–12 лет после прививки, непривитые заболевали чаще. А через 12 лет привитые снова стали болеть чаще непривитых. Такой же эффект был замечен и в другом исследовании БЦЖ в Индии. В британском исследовании, наоборот, в первые 12 лет привитые заболевали реже, а потом привитые стали болеть чаще {11}.

Крупное рандомизированное исследование эффективности ревакцинации БЦЖ было проведено в Малави (120 000 человек). Привитые заболевали на 49 % реже проказой, но на 69 % чаще туберкулезом. В других исследованиях в Малави и в Венесуэле также было установлено, что БЦЖ не защищает от туберкулеза, но защищает в некоторой степени от проказы {12}.

ВОЗ признал, что не существует никаких свидетельств эффективности ревакцинации, и не рекомендует ее проводить.

Исследование эффективности БЦЖ в США, продолжавшееся 14 лет, было опубликовано в 1966 году. Эффективность вакцины составила 14 %, а среди афроамериканцев эффективность была отрицательной. Вследствие этого исследования было решено, что эффективность БЦЖ слишком низкая, краткосрочная и менее всего эффективна у групп риска. Поэтому БЦЖ никогда не была введена в календарь прививок США {13}.

Иммуногенность вакцин от туберкулеза обычно определяют по составу веществ, выделяемых иммунной системой (цитокиновому профилю). В опубликованном в 2010 году исследовании выяснилось, что цитокиновый профиль после БЦЖ никак не коррелирует с защитой от туберкулеза {14}.

Исследование 2005 года обнаружило, что у переболевшего туберкулезом человека риск повторно заболеть в 4 раза выше, чем у не болевшего еще человека. Авторы заключают, что то, что естественное заболевание не обеспечивает защиты от повторного заражения, может частично объяснить неэффективность вакцинации БЦЖ {15}.

А вот что пишут авторы опубликованной в 2000 году статьи под названием «Возможна ли разработка новой вакцины от туберкулеза»:

«К сожалению, на сегодняшний день мы не ближе к элиминации или даже к контролированию туберкулеза, чем мы были, когда Кох впервые открыл микобактерию. Несмотря на то что в метаанализе была установлена теоретическая эффективность вакцины в 50 %, оценивается, что лишь 5 % смертей от туберкулеза могли бы быть предотвращены вакцинацией. Поэтому БЦЖ – это неудовлетворительная вакцина.

В случае туберкулеза вакцинологам приходится сталкиваться с трудным препятствием – разработать вакцину, которая превосходит патоген в отношении вызываемого иммунного ответа. Учитывая, что Т-клетки играют центральную роль в защите от туберкулеза, будущая вакцина должна влиять на Т-лимфоциты. К сожалению, этому нет прецедента, так как все успешные вакцины работают через антитела, а не через Т-клетки.

Представьте себе следующий сценарий: один из известных исследователей в области туберкулеза заявляет, что разработал терапевтическую вакцину для туберкулеза, которая успешно работает на животных.

Благодаря репутации ученого государство немедленно инициирует контролируемые клинические испытания, включающие 2000 больных, а результаты становятся известны уже через 6 месяцев. Фармацевтическая компания получает лицензию на вакцину, что делает исследователя миллионером. Это произошло в конце XIX века, когда Роберт Кох заявил на медицинском конгрессе, что нашел лекарство от туберкулеза. Когда официальный отчет клинического испытания был опубликован, выяснилось, что лишь 2 % излечились. Мы не можем снова рисковать потерпеть такое фиаско, и поэтому уместно спросить, является ли задача разработки противотуберкулезной вакцины слишком сложной даже сегодня» {16}.

Безопасность

До недавнего времени считалось, что матка стерильна и что ребенок рождается стерильным. Однако последние данные опровергли эту парадигму. Выяснилось, что плацента колонизирована непатогенными бактериями и имеет свой микробиом (плацентобиом), выполняющий метаболические функции, который различается у недоношенных и доношенных детей.

L-формы – это бактерии, которые лишены клеточной стенки, но сохранили способность к развитию. В вакцине БЦЖ обнаружены бактерии L-формы, которые способны размножаться и формировать колонии. В опубликованном в 2017 году исследовании было установлено, что привитые в младенчестве от туберкулеза матери передают своим новорожденным детям L-формы бактерий БЦЖ через плаценту. Бактерии были обнаружены в плаценте и в пуповинной крови у младенцев 85 % привитых матерей, и заражение ими происходит на ранних стадиях. Эти бактерии могут снова вернуться к своей первоначальной форме и стать обычными микобактериями. Последние исследования указывают также на то, что L-формы – это независимая форма жизни и могут размножаться бесконечно. Они являются альтернативной формой бактериальной жизни.

Неизвестно точно, сколько времени бактерии бычьего туберкулеза БЦЖ живут в привитом человеке. Бактерии БЦЖ были обнаружены у больных СПИДом через много лет после вакцинации. Недавние исследования показали, что превращение бактерий в L-формы часто может приводить к хроническим инфекциям, так как L-формы долгое время дремлют в тканях. Несмотря на большое количество опубликованной литературы об L-формах, врачи ими пренебрегают из-за трудности их выявления, несмотря на то что они могут быть причиной латентных, хронических и рецидивирующих инфекций, а также болезней неизвестного инфекционно-аллергического или аутоиммунного происхождения {17}.

Согласно метаанализу 2017 года, вакцинация БЦЖ ассоциирована со снижением риска лейкоза на 27 % {18}. Но если принимать в расчет все виды рака, то вакцинация была ассоциирована с повышением риска онкологических заболеваний на 13 % {19}. После того как на южном острове Новой Зеландии перестали прививать БЦЖ, а на северном острове продолжили, смертность от неходжкинской лимфомы на северном острове увеличилась, а на южном острове уменьшилась, хотя до этого она была одинакова.

Авторы заключили, что предложения использовать БЦЖ против лейкоза неблагоразумны {20}.

Неспецифические эффекты

В обзоре 2006 года сообщается, что, когда БЦЖ была введена в 1920-е годы, было высказано предположение, что она иногда оказывает неспецифическое благоприятное воздействие на смертность. Учитывая, что БЦЖ с тех пор стала самой популярной вакциной в мире, было проведено удивительно мало исследований влияния БЦЖ на общую смертность и заболеваемость. Недавние исследования показывают, что БЦЖ демонстрирует благоприятное неспецифическое влияние на общую младенческую заболеваемость и смертность в странах с низким доходом, особенно среди девочек. Кроме противостолбнячной вакцины для беременных, ни одна вакцина в мире не была введена вследствие испытаний, измеряющих их влияние на общую смертность и заболеваемость {21}.

В исследовании 2010 года сообщается, что влияние вакцин на выживаемость детей в развивающихся странах не проверяется в рандомизированных испытаниях до начала их использования. Предполагается, что влияние вакцины на смертность пропорционально ее эффективности и вкладу заболевания в общую смертность.

Исследования последних 15 лет показали, что это предположение не соответствует действительности, так как вакцины обладают неспецифическими эффектами. Вакцины от кори и БЦЖ, например, ассоциированы со снижением смертности, тогда как АКДС или вакцина с высокими титрами от кори ассоциированы с повышением смертности.

Авторы исследовали эффективность ревакцинации БЦЖ в Гвинее-Бисау. Исследование было прервано, так как смертность в группе привитых была повышена почти в 3 раза. Авторы считают, что это было связано не с самой БЦЖ, а с вакциной АКДС, на которую БЦЖ как-то отрицательно влияет, и с добавками железа и витамина А, которые дети получали во время эксперимента {22}.

Согласно проведенным в Африке обсервационным исследованиям, многие девочки младше года умирают от неспецифических эффектов АКДС.

С другой стороны, неспецифические эффекты БЦЖ спасают жизни. С иммунологической точки зрения это, скорее всего, происходит потому, что иммунная реакция на АКДС сдвигается в сторону Th2 из-за алюминиевого адъюванта и из-за того, что внутримышечное введение вакцины может привести к хроническому воспалению в месте укола. БЦЖ, в отличие от АКДС, сдвигает иммунную реакцию в сторону Th1, что, вероятно, оказывает благотворный эффект {23}.

В исследовании неспецифических эффектов вакцины в южной Индии участвововали 10 000 младенцев. Среди привитых одной из вакцин АКДС или БЦЖ смертность была ниже, чем у непривитых. Однако среди привитых обеими вакцинами смертность была такой же, как у непривитых. У девочек, которые получили обе вакцины, смертность была в 4,5 раза выше, чем у привитых одной вакциной. Младенцев, которые умерли в первую неделю после прививки, авторы не учитывали, так как смертность была высокая, могла затмить релевантные ассоциации и, по их мнению, не могла быть вызвана неспецифическими эффектами БЦЖ {24}.

Вдохновленные неспецифическими эффектами БЦЖ в странах третьего мира авторы опубликованного в 2016 году исследования решили провести рандомизированное исследование БЦЖ в Дании. Но неспецифических эффектов не обнаружили. Привитые дети болели не меньше непривитых {25}.

Согласно некоторым исследованиям, системные инфекции, такие как корь, гепатит А и туберкулезная инфекция, предотвращают аллергии и астму.

Это объясняется тем, что некоторые бактериальные и вирусные инфекции смещают иммунную реакцию в сторону Th1. Вакцинация БЦЖ, однако, не предотвращает аллергии и астму {26}. БЦЖ тем не менее является самым эффективным средством лечения рака мочевого пузыря {27}.

Витамины С и D

В исследовании 1933 года морским свинкам добавляли в пищу туберкулезные бактерии. Среди тех, кто был на диете с низким содержанием витамина С, у 70 % развился кишечный туберкулез. Среди тех, кто получал витамин С (в форме томатного сока или капустных листьев), лишь у 5 % развился туберкулез {28}. Защитный эффект витамина С против туберкулеза у животных был неоднократно описан и в других исследованиях. Животные на бедной витамином С диете более восприимчивы к туберкулезной инфекции, а зараженные животные более восприимчивы к цинге. Больные туберкулезом люди выделяют меньше витамина С в моче, чем здоровые, из чего, вероятно, следует, что потребность организма в витамине во время инфекции повышается {29}. В исследовании 2013 года уровень витамина С в плазме и в спинномозговой жидкости у больных туберкулезным менингитом был ниже, чем у контрольной группы. У пациентов с осложнениями туберкулезного менингита уровень витамина С в плазме и спинномозговой жидкости был значительно ниже, чем у пациентов без осложнений {30}. В том же году было обнаружено, что витамин С убивает туберкулезные бактерии in vitro {31}. Согласно опубликованному в 2018 году исследованию, комбинирование витамина С с лекарствами от туберкулеза приводит к более быстрому выздоровлению у мышей {32}.

До эпохи антибиотиков туберкулез лечили большими дозами витамина D в форме рыбьего жира или солнца. В 1854 году студент-ботаник, страдающий туберкулезом, поехал в Гималаи для учебы, и его туберкулез прошел. Низкий уровень витамина D ассоциирован с пятикратным увеличением риска туберкулеза {33}. В клиническом исследовании влияние двух доз витамина D (600 000 МЕ) привело к улучшению симптомов {34}. В другом клиническом исследовании добавление витамина D не привело к снижению смертности. Однако использовалась доза всего в 100 000 МЕ {35}.

Статистика

В исследовании 2008 года сравнили заболеваемость туберкулезом в разных странах и ВВП. Чем выше доход на душу населения, тем ниже заболеваемость {36}.

Смертность от туберкулеза в Англии снизилась на 90 % до появления антибиотиков {4}. То же самое произошло и в США. До начала исследований вакцины смертность от туберкулеза снизилась на 98 %.

Авторы опубликованной в 1997 году статьи в Российском медицинском журнале пишут, что то, что при почти сплошной инфицированности (85–90 %) населения заболеваемость туберкулезом исчисляется сотыми и тысячными долями процента, «дает основание для признания, что микобактерии туберкулеза должны быть оценены как микробы со слабовыраженной патогенностью. Организм, обладающий достаточной общей резистентностью, в большинстве случаев в состоянии самостоятельно справиться с туберкулезной инфекцией… Каждый год ревакцинацию БЦЖ в России проводят 1,5–2 миллионам школьников. Таким образом, не менее чем у 500–600 из них могут быть послепрививочные осложнения. Затраты на обследование и лечение этих детей не очень велики. Следует, однако, учитывать, что около 60 % всех осложнений после ревакцинаций приходится на келоидные рубцы, поэтому ежегодно число детей с данной патологией увеличивается на 300–400 человек. Известно, что келоидные рубцы практически не поддаются лечению. По выраженности и длительности отрицательного воздействия на организм они значительно превосходят не только обычное, но и осложненное течение туберкулезной инфекции. До настоящего времени не проводили длительного наблюдения за больными с келоидами, частотой их инвалидизации, возможностями социальной и профессиональной адаптации. Актуальность данного вопроса станет очевидной, если учесть, что за 30 лет применения ревакцинаций БЦЖ келоидные рубцы образовались примерно у 10–12 тысяч человек. Следовательно, осложнения ревакцинаций БЦЖ имеют серьезные социальные и экономические последствия… Частота осложнений после ревакцинаций БЦЖ составила 32 на 100 000 привитых детей, что значительно выше заболеваемости детей туберкулезом в период проведения исследования (3,1 на 100 000 детского населения)» {37}.

Выводы

Туберкулез является болезнью бедных стран. В развитых странах, где нет проблем с качественным питанием, туберкулез встречается редко.

Треть населения мира заражена туберкулезной палочкой, но болезнь может развиться лишь у 10 % из них.

Вакцина от туберкулеза малоэффективна и вызывает больше побочных эффектов, чем туберкулез.

Источники

1. Behr MA.Lancet Infect Dis. 2002;2(2):86-92
2. Lawn SD et al.Lancet. 2011;378(9785):57-72
3. Dockrell HM et al.Front Immunol. 2017;8:1134
4. Holloway KL et al.J Biosoc Sci. 2014;46(5):600-20
5. Fox GJ et al.PLoS Pathog. 2016;12(1):e1005271
6. Lindsay RP et al.PloS One. 2014;9(3):e93137
7. Hassmiller KM.Salud Publica Mex. 2006;48 Suppl 1:S201-16
8. Cegielski JP et al.Am J Epidemiol. 2012;176(5):409-22
9. Restrepo BI.Clin Infect Dis. 2007;45(4):436-8
10. Mangtani P et al.Clin Infect Dis. 2014;58(4):470-80
11. Indian J Med Res. 1999;110:56-69
12. Lancet. 1996;348(9019):17-24
13. Comstock GW et al.Am Rev Respir Dis. 1966;93(2):171-83
14. Kagina BM et al.Am J Respir Crit Care Med. 2010;182(8):1073-9
15. Verver S et al.Am J Respir Crit Care Med. 2005;171(12):1430-5
16. Kaufmann SH.Nat Med. 2000;6(9):955-60
17. Dimova T et al.Sci Rep. 2017;7(1):17366
18. Morra ME et al.Sci Rep. 2017;7(1):15986
19. Kendrick MA et al.J Natl Cancer Inst. 1981;66(3):431-7
20. Skegg DC.Int J Cancer. 1978;21(1):18-21
21. Roth A et al.Expert Rev Vaccines. 2006;5(2):277-93
22. Roth A et al.BMJ. 2010;340:c671
23. Claesson MH.J Trop Med. 2011;2011:706304
24. Moulton LH et al.Trop Med Int Health. 2005;10(10):947-55
25. Kjærgaard J et al.Pediatr Res. 2016;80(5):681-5
26. von Hertzen LC.Ann Med. 2000;32(6):397-400
27. Fuge O et al.Res Rep Urol. 2015;7:65-79
28. McConkey M et al.J Exp Med. 1933;58(4):503-12
29. JAMA. 1936;107(15):1225-6
30. Miric D et al.Int J Tuberc Lung Dis. 2013;17(11):1495-500
31. Vilchèze C et al.Nat Commun. 2013;4:1881
32. Vilchèze C et al.Antimicrob Agents Chemother. 2018;62(3)
33. Luong Kv et al.Am J Med Sci. 2011;341(6):493-8
34. Salahuddin N et al.BMC Infect Dis. 2013;13:22
35. Wejse C et al.Am J Respir Crit Care Med. 2009;179(9):843-50
36. Janssens JP et al.Eur Respir J. 2008;32(5):1415-6
37. Аксенова В.Российский медицинский журнал. 1997;5:31-6

— ЧИТАТЬ ДАЛЬШЕ: ДВАДЦАТЬ ВТОРАЯ ГЛАВА —