Глава двадцать вторая “Прививать или не прививать”

— ВЕРНУТЬСЯ В ОГЛАВЛЕНИЕ —   

                  Глава 22

           Ротавирус

Вакцинация – это варварство и одно из наиболее пагубных из всех заблуждений нашего времени. Добросовестные противники вакцинации при необходимости должны в одиночку противостоять целому миру, для того чтобы защитить свои убеждения.

Махатма Ганди

До появления вакцины мало кто слышал о ротавирусной инфекции, несмотря на то что ею болели практически все дети.

Ротавирус был открыт в 1973 году, он передается фекально-оральным путем и является самым частым возбудителем гастроэнтерита у младенцев и детей. Согласно CDC, первая инфекция после трехмесячного возраста обычно проходит тяжелее всего. Она может быть бессимптомной, а может вызвать сильную диарею с высокой температурой и рвотой. Симптомы обычно проходят за 3–7 дней. Подобные симптомы может вызвать не только ротавирус, но и другие патогены, поэтому для подтверждения диагноза необходим лабораторный анализ. В умеренном климате болезнь более распространена осенью и зимой.

На данный момент существуют две оральные вакцины от ротавируса: Ротатек и Ротарикс. Вакцины эффективны от содержащихся в них серотипов на 74–98 %. Сколько времени длится иммунитет – неизвестно. В клинических испытаниях у привитых Ротатек в первую неделю после прививки чаще регистрировались диарея и рвота, чем в группе, получавшей плацебо. В течение 42 дней после прививки у привитых чаще наблюдались диарея, рвота, средний отит, назофарингит и бронхоспазм. У привитых Ротарикс чаще наблюдались кашель и насморк в течение 7 дней, а раздражительность и метеоризм чаще появлялись в течение месяца после прививки по сравнению с группой плацебо {1}. В клинических испытаниях обеих вакцин в качестве плацебо использовалась та же вакцина, но без антигена {2, 3}.

Согласно обзору 1996 года, вероятность диареи при первичной ротавирусной инфекции составляет 47 %. При последующих инфекциях вероятность диареи снижается. Перенесенная диарея от ротавируса снижает риск диареи от последующих инфекций на 77 %, а риск тяжелой диареи – на 87 %. Перенесенная бессимптомная инфекция снижает риск последующих инфекций на 38 %. Две перенесенные инфекции (симптомные или бессимптомные) дают 100 %-ю защиту от тяжелой диареи {4}. Повторное заражение ротавирусом возможно, но оно проходит с легкими симптомами или бессимптомно.

У новорожденных инфекция проходит обычно бессимптомно. Впоследствии они заболевают ротавирусом реже и болеют легче, чем те, кто не был заражен после рождения. Инфекция в младенчестве, даже бессимптомная, дает защиту на 2 года. После периода раннего детства симптоматическое заражение случается редко {5}. Короткий период ГВ повышает риск ротавирусной инфекции, а исключительное ГВ снижает риск ротавирусной инфекции на 38 % {6}. Уровень цинка в крови коррелирует с защитой от ротавируса {7}.

Насколько летален ротавирус?

В начале 90-х начали разрабатывать вакцины от ротавируса, и в CDC задались вопросом, сколько же детей от него умирают. Для этого было проведено несколько исследований. В исследовании 1988 года сообщается, что смерти от диареи (от всех причин) составляют 2 % от всей постнеонатальной смертности. На 1983 год 500 детей умирали от диареи в США, из них 50 % – в больнице. Смертность от диареи резко падает с возрастом, она выше зимой, чем летом, и считается, что за это ответствен ротавирус. Оценивается, что 70–80 детей в год умирают от ротавируса {8}.

В исследовании 1995 года сообщается, что с 1968 по 1985 год смертность от диареи в США снизилась на 75 %, а затем стабилизировалась. В конце 80-х от диареи умирали 300 человек в год, из них 240 детей. Летальность диареи у детей составляла 1:17 000. С 1985 года половина из них умирала до достижения 1,5-месячного возраста, то есть до возраста вакцинации. Авторы заключают, что вакцины от ротавируса будут иметь измеримое, но маленькое влияние на смертность от диареи {9}.

Согласно статье 1996 года, в мире от ротавируса умирают 873 тысячи человек в год. Но информации по летальности ротавируса в развитых странах не было, и поэтому в 1985 году Национальная академия медицины заключила, что эта вакцина не является приоритетной для США. Поскольку ни один ребенок в США не умер с диагнозом ротавирусная диарея, многие педиатры считали, что ротавирус никогда не бывает тяжелым или летальным. Однако анализ данных смертности (в предыдущих исследованиях) предоставил убедительные, хотя и косвенные доказательства, что от ротавируса все же умирают. На основании двух предыдущих исследований авторы подсчитывают, что от ротавируса госпитализируются 55 000 детей в год, а умирают 20, то есть 1 на 200 000. Они полагают, что у этих детей есть какое-то другое заболевание. Авторы заключают, что от ротавируса умирают менее 40 детей в год, хотя они нигде не объясняют, откуда они взяли 40, если в тексте статьи они насчитали только 20 {10}. CDC заявляют, что от ротавируса умирают 20–60 детей в год, но не объясняют, откуда они взяли 60 детей, если их же исследования насчитали только 20 {1}.

Первая вакцина от ротавируса (Роташилд) была лицензирована в 1998-м и содержала 4 штамма. Она была отозвана в 1999-м, поскольку была ассоциирована с инвагинацией кишечника. Инвагинация кишечника – это когда часть кишечника складывается сама в себя, как телескоп. В 1998 году была лицензирована вакцина Ротарикс. Содержит один штамм. Выделенный штамм из зараженного ребенка был ослаблен посредством 33 серийных пассажей через почечные клетки африканских зеленых обезьян. Вакцинный штамм хорошо размножается в человеческом кишечнике. В 1996 году была лицензирована вакцина Ротатек, которая содержит 5 штаммов. В отличие от других живых вакцин, Ротатек это не ослабленная вакцина, а реассортантная. Геном ротавируса состоит из 11 сегментов РНК. В вакцинных штаммах Ротатека часть сегментов человеческого ротавируса заменена на бычий ротавирус. Такие вакцины, где некоторые сегменты РНК-вируса заменены на сегменты животных штаммов вируса, называются реассортантными. Такой вирус плохо размножается в кишечнике, поэтому Ротатек содержит в 100 раз больше вирусных частиц, чем Ротарикс. Вакцина Роташилд тоже была реассортантная, но в ней использовались сегменты вируса обезьян {11}.

Распространение вируса (shedding)

Во время клинических испытаний Роташилд вакцинные штаммы начали обнаруживать в стуле тех, кто получал плацебо, через год после начала испытаний и перестали обнаруживать через 100 дней после их окончания, что свидетельствует об установлении «общественного резервуара». В клинических испытаниях Ротарикс обнаружилось, что примерно 50–80 % младенцев выделяют вирус после первой дозы. В исследовании в Сингапуре 80 % младенцев выделяли вирус на 7-й день после прививки, и 20 % продолжали выделять его через месяц после прививки. В исследовании в Доминиканской Республике выяснилось, что 19 % непривитых близнецов заразились вакцинным штаммом от своих привитых братьев {12}. В исследованиях вакцины Ротатек от 13 до 87 % младенцев выделяли вирус после вакцинации.

Считается, что выделение вакцинного вируса и его распространение – это нежелательный побочный эффект. Однако у этого есть также потенциальная польза. Заражение непривитых выработает у них иммунитет, так же как это происходит с вакциной от полиомиелита. Особенно значительная польза будет получена в бедных странах, где охват вакцинации низкий, смертность высокая, а иммунодефицитных людей мало. Конечно, в развитых странах, где смертность низкая, а иммунодефицитных людей много и большинство людей предпочитают избегать риска, выделение вакцинных штаммов может рассматриваться в качестве нежелательного эффекта. В 1 г кала зараженного ребенка содержится 100 миллиардов вирусных частиц. Для заражения достаточны лишь 10 частиц. Поэтому взрослые, которые меняют подгузники младенцам, рискуют заразиться сами {11}.

Эффективность

Согласно систематическому обзору Кокрейн, в развитых странах вакцинация снижает риск диареи примерно на 40 %, а риск тяжелой ротавирусной диареи – на 86 %. Не обнаружилось, что вакцинация снижает смертность. Серьезные неблагоприятные реакции были зарегистрированы у 4,6 % привитых Ротарикс и у 2,4 % привитых Ротатек {13}.

В Бразилии штамм ротавируса G2P{4}, который встречался в 19–30 % случаев до начала вакцинации, за 15 месяцев после начала вакцинации заменил все остальные штаммы. Эффективность вакцины против этого штамма составляла 77 % среди детей 6–11 месяцев, и – 24 % (отрицательная) среди детей старше 12 месяцев {14}. В другом исследовании сообщается, что после начала вакцинации в Бразилии обычные штаммы ротавируса заменились новым штаммом G12P{8} {15}. Замена штаммов произошла также в Парагвае и в Аргентине. В Колумбии эффективность вакцины среди детей в возрасте 6–11 месяцев составляла 79 %, от тяжелых случаев диареи – 63 %, а от очень тяжелых случаев – 67 %. Эффективность среди детей старше 12 месяцев составляла –40 %, от тяжелых случаев –6 %, а от очень тяжелых случаев –156 % (отрицательная эффективность). Общая эффективность вакцины для всех возрастов составила –2 %; от тяжелых случаев –54 %; а от очень тяжелых случаев –114 % (отрицательная эффективность) {16}.

В Центральной Австралии эффективность двух доз Ротарикс составила 19 %, а эффективность одной дозы была нулевой {17}. В исследовании 1995 года не обнаружилось корреляции между количеством антител и клинической эффективностью вакцины {18}. В Бангладеш эффективность Ротарикса от ротавирусной диареи была 41 %. Но ее эффективность от всех видов диареи оказалась отрицательной (–2,2 %) {19}. В Корее провели анализ кала 1106 младенцев с гастроэнтеритом и обнаружили ротавирус у четверти из них. 13 % из обнаруженных штаммов были вакцинными {20}.

Реассортация

Поскольку геном ротавируса состоит из отдельных сегментов, то когда два разных штамма вируса заражают одну клетку, они могут обменяться сегментами и создать новый штамм. Это та же самая реассортация, которая происходит бесконтрольно.

Сообщается о случае гастроэнтерита у 7-летней девочки в Финляндии. Из ее кала был выделен штамм ротавируса, который представлял собой реассортацию двух других человеческо-бычьих штаммов из вакцины Ротатек. Однако девочка не была привита от ротавируса. Более того, она не контактировала ни с кем, кто был привит. У двух ее братьев тоже были похожие симптомы гастроэнтерита, они тоже не были привиты и не контактировали с привитыми. Выделенный реассортантный штамм вируса оказался стабильным и очень заразным. Авторы считают, что, скорее всего, этот новый вирус циркулирует среди населения {21}.

В Никарагуа исследователи проанализировали геном ротавируса у привитых детей с гастроэнтеритом и обнаружили новые штаммы вируса, которые образовались благодаря реассортации между диким штаммом и вакцинными штаммами из Ротатек {22}. Ранее реассортантные штаммы уже выделяли, но только у недавно привитых Ротатек. Сообщается также об обнаружении новых штаммов от реассортации дикого вируса с вакцинным штаммом Ротарикс {23}.

В исследовании в Финляндии обнаружилось, что 17 % детей выделяли вирус после прививки, а 37 % из них выделяли дважды реассортантный вирус. Некоторые дети выделяли вирус в течение длительного времени после прививки, от 9 до 84 дней после последней дозы {24}. В Австралии среди детей, у которых была диарея в течение 2 недель после вакцинации, 21 % болели от вакцинного штамма, из них 37 % были штаммы, реассортантные из двух вакцинных штаммов Ротатек {25}.

Безопасность

Заболеваемость диабетом первого типа среди детей до 18 лет в Израиле повышалась на 6 % в год между 2000 и 2008 годами, а среди детей до 5 лет она выросла на 104 % за 6 лет. Исследователи предположили, что одним из факторов заболевания являются вирусные инфекции, из чего следует, что вакцинация от ротавируса, возможно, снижает риск диабета. Оказалось, однако, что вакцинация ассоциирована с увеличением риска диабета первого типа в 7 раз {26, 27}.

После начала вакцинации от ротавируса во Франции было зарегистрировано 508 побочных эффектов (из них 201 серьезных) и 47 случаев инвагинации кишечника. Два младенца умерли от инвагинации кишечника, и еще один умер от некротического энтероколита. За 5 лет, предшествующих вакцинации, во Франции был зарегистрирован лишь один случай смерти от инвагинации кишечника. Поэтому вакцина от ротавируса не была включена в национальный календарь прививок и не финансируется государством. В клинических исследованиях вакцин не было установлено, что вакцинация снижает общую смертность ни в развитых, ни в развивающихся странах {28}.

В клинических испытаниях Ротатек риск эпилептического припадка у привитых был повышен в 2 раза по сравнению с группой плацебо. Синдром Кавасаки был зарегистрирован у 5 привитых Ротатек и у одного в группе плацебо. Среди недоношенных детей серьезные негативные случаи были зарегистрированы у 5,5 % привитых и у 5,8 % получивших плацебо {29}. В клинических испытаниях Ротарикс смертность была 0,19 % в группе привитых и 0,15 % в группе «плацебо». Риск синдрома Кавасаки у привитых был повышен на 71 % {30}. В самом большом клиническом испытании Ротарикс (63 000 детей) у привитых было зарегистрировано в 2,7 раза больше смертей от пневмонии по сравнению с группой, получавшей плацебо {31}. FDA считает, что это, скорее всего, случайность {32}.

В 2010 году группа независимых исследователей случайно обнаружила в вакцине Ротарикс свиной цирковирус, и FDA решила приостановить вакцинацию {33}. Сначала FDA заявила, что Ротатек не содержит свиного вируса, но через 2 месяца обнаружилось, что Ротатек содержит ДНК двух свиных вирусов. FDA собрала комитет, который заключил, что эти вирусы, скорее всего, безвредны для людей и что польза вакцинации перевешивает гипотетический вред. Комитет также порекомендовал производителям разработать вакцины без свиных вирусов. Через неделю после обнаружения вирусов в Ротатек FDA рекомендовала педиатрам продолжить вакцинацию обеими вакцинами. Производители, однако, не спешат разрабатывать вакцины без свиных вирусов.

В опубликованном в 2014 году исследовании авторы хотели определить, размножаются ли свиные вирусы в человеческом кишечнике. Свиных вирусов они не нашли, но обнаружили эндогенный вирус бабуина М7 в вакцине Ротатек, который, вероятно, попал туда из почечных клеток зеленых африканских обезьян, на которых выращивается вирус для вакцины {34}.

Свиной вирус PCV2, который известен уже 40 лет и был безобидным, вдруг мутировал, распространился по всему миру, им начали болеть поросята, и он стал смертельным для свиней {35, 36}.

Инвагинация кишечника

Вакцина Ротатек ассоциирована с девятикратным риском инвагинации кишечника (1 на 65 000) {37}. Ротарикс повышает риск инвагинации кишечника в 8 раз {38}. Похожие данные были получены и в других исследованиях. В Австралии Ротарикс повышала риск инвагинации кишечника в 7 раз, а Ротатек – в 10 раз {39}. Согласно метаанализу 11 исследований, первая доза вакцины от ротавируса повышает риск инвагинации кишечника в 3,5–8,5 раза {40}. Сообщается также, что количество случаев инвагинации кишечника в исследованиях, скорее всего, занижено на 44 % {18}.

В Италии два близнеца получили прививку Ротарикс, через неделю у одного из них начались симптомы инвагинации кишечника, и он был срочно прооперирован. А через несколько часов после операции у другого близнеца начались похожие симптомы, и он тоже был прооперирован. Но уже не так срочно {41}. Двухмесячная девочка в Японии была привита Ротарикс, а через 10 дней ее двухлетняя сестра была госпитализирована с тяжелым гастроэнтеритом. Оказалось, что она заразилась от своей сестры вакцинным штаммом вируса, который мутировал {42}. Сообщается о точно таком же случае в США с вакциной Ротатек. Привитый младенец через 10 дней заразил своего брата штаммом ротавируса, реассортантным из двух вакцинных штаммов {43}.

Иммунодефицитные младенцы после прививки могут долго болеть тяжелым гастроэнтеритом. Однако в двухмесячном возрасте, когда проводится вакцинация, еще неизвестно, является младенец иммунодефицитным или нет {44}.

За 10 лет, между 2008 и 2017 годами, в VAERS было зарегистрировано 539 случаев смерти и более 250 случаев инвалидности после вакцины от ротавируса. До начала вакцинации регистрировались 20 смертей в год, то есть 1 на 200 000 (и даже они, не факт, что были именно от ротавируса). Учитывая, что в VAERS регистрируются 1–10 % всех случаев, получается, что вероятность умереть после прививки в 27–270 раз выше, чем вероятность умереть от ротавируса.

Выводы

Ротавирус стал страшным лишь после появления вакцины.

Исключительное ГВ снижает риск ротавирусной инфекции.

Прививка повышает вероятность инвагинации кишечника в несколько раз, а вероятность смерти после прививки в десятки раз превышает вероятность смерти от ротавируса.

Источники

1. Rotavirus.CDC Pink Book
2. Vesikari T et al.Vaccine. 2006;24(22):4821-9
3. Ruiz-Palacios GM et al.NEJM. 2006;354(1):11-22
4. Velázquez FR et al.NEJM. 1996;335(14):1022-8
5. Molyneaux PJ.J Med Microbiol. 1995;43(6):397-404
6. Krawczyk A et al.Indian J Pediatr. 2016;83(3):220-5
7. Colgate ER et al.Clin Infect Dis. 2016;63(5):634-41
8. Ho MS et al.JAMA. 1988;260(22):3281-5
9. Kilgore PE et al.JAMA.1995;274(14):1143-8
10. Glass RI et al.J Infect Dis. 1996;174 Suppl 1:S5-11
11. Anderson EJ.Lancet Infect Dis. 2008;8(10):642-9
12. Rivera L et al.Vaccine. 2011;29(51):9508-13
13. Soares-Weiser K et al.Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD008521
14. Correia JB et al.J Infect Dis. 2010;201(3):363-9
15. Luchs A et al.Acta Trop. 2016;156:87-94
16. Cotes-Cantillo K et al.Vaccine. 2014;32(25):3035-40
17. Snelling TL et al.Clin Infect Dis. 2011;52(2):191-9
18. Ward RL et al.Vaccine. 1995;13(13):1226-32
19. Zaman K et al.PLoS Med. 2017;14(4):e1002282
20. Jeong S et al.J Virol Methods. 2016;237:72-8
21. Hemming M et al.Pediatr Infect Dis J. 2014;33(6):655-6
22. Bucardo F et al.Infect Genet Evol. 2012;12(6):1282-94
23. Rose TL et al.Emerg Infect Dis. 2013;19(11):1843-6
24. Markkula J et al.Pediatr Infect Dis J. 2015;34(3):296-8
25. Donato CM et al.J Infect Dis. 2012;206(3):377-83
26. GabrielChodick.Pediatr Infect IDs. 2014;6(4):147-9
27. Sella T et al.Diabet Med. 2011;28(1):48-53
28. Michal-Teitelbaum C.BMJ. 2015:350:h2867/rr-1
29. Rotateq vaccine package insert
30. Rotarix vaccine package insert
31. Dixon K. Pneumonia deaths seen with Glaxo vaccine: FDA.reuters.com. 2008 Feb 15
32. VRBPAC meeting. Feb 20, 2008
33. Victoria JG et al.J Virol. 2010;84(12):6033-40
34. Hewitson L et al.Adv Virol. 2014;2014:720585
35. Vansickle J. Porcine Circovirus Grows More Deadly.National Hog Farmer. 2008 Mar 15
36. Meng XJ.Virus Res. 2012;164(1-2):1-3
37. Yih WK et al.NEJM. 2014;370(6):503-12
38. Weintraub ES et al.NEJM. 2014;370(6):513-9
39. Carlin JB et al.Clin Infect Dis. 2013;57(10):1427-34
40. Kassim P et al.Vaccine. 2017;35(33):4276-86
41. La Rosa F et al.Hum Vaccin Immunother. 2016;12(9):2419-21
42. Sakon N et al.Eur J Pediatr. 2017;176(9):1275-8
43. Payne DC et al.Pediatrics. 2010;125(2):e438-41
44. Uygungil B et al.J Allergy Clin Immunol. 2010;125(1):270-1

— ЧИТАТЬ ДАЛЬШЕ: ДВАДЦАТЬ ТРЕТЬЯ ГЛАВА —